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El cáncer de pulmón constituye la primera causa de muerte por tumores malignos y el de células no pequeñas es el más frecuente. Este se caracteriza por una tendencia a metatizar órganos importantes como el sistema nervioso central para lo cual se estima una supervivencia media de tres a seis meses después de tratado con radiación. Se presenta el caso de una paciente de 55 años, no fumadora, que fue atendida en el servicio de Oncología, donde se le realizaron estudios, observándose imagen nodular en el lóbulo inferior del pulmón derecho; se tomó muestra que informó carcinoma epidermoide, en estadio T2aN0M0 Etapa Ib. Se implementaron varios esquemas de tratamiento, incluida intervención quirúrgica. En noviembre de 2018 fallece. Se trata de una paciente con diagnóstico de carcinoma epidermoide de pulmón con metástasis cerebral y ósea que logró una supervivencia global de seis años, superando la media establecida hasta la actualidad.
Lung cancer is the leading cause of death from malignant tumors, with non-small cell cancer being the most common. This is characterized by a tendency to metatize important organs such as the central nervous system, for which an average survival of three to six months is estimated after being treated with radiation. We present the case of a 55-year-old patient, non-smoker, who was studied in the Oncology service, where studies were carried out, observing a nodular image in the lower lobe of the right lung; sample was taken that she reported squamous cell carcinoma, stage T2aN0M0 Stage Ib. Several treatment schemes were implemented, including surgical intervention. In November 2018 she passes away. She is a patient with a diagnosis of squamous cell carcinoma of the lung with brain and bone metastases who achieved an overall survival of six years, exceeding the average established to date.
- Anticuerpos monoclonales;
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas;
- Metástasis de la Neoplasia;
- Supervivencia..
- Monoclonal antibodies;
- Non-small cell lung carcinoma;
- Neoplasia Metastasis;
- Survival..
Introducción
El cáncer de pulmón constituye el tercer tumor maligno de mayor incidencia para ambos sexos en todo el mundo, sin embargo ocupa el primer lugar en cuanto a causa de muerte por cáncer representando casi un 25 %1.
La incidencia de cáncer en Cuba muestra una tendencia hacia el incremento, el cáncer de pulmón constituye el tercero más frecuente y el primero en mortalidad 2. En Matanzas se diagnostican alrededor de 200 nuevos casos y más de 300 fallecen a causa de esta enfermedad anualmente3.
Alrededor del 84 % de los casos con cáncer de pulmón son no microcíticos y el 70 % de estos casos se diagnostican en estadios avanzados, bien localmente o en fase metastásica, donde ya no es posible un tratamiento quirúrgico y por tanto se intenta buscar una alternativa al tratamiento meramente sintomático, ya que la supervivencia con el mejor tratamiento de soporte es de cuatro a cinco meses1),(4.
El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) se caracteriza por ser un tumor que metastiza sistema nervioso central, glándulas suprarrenales y pulmón contralateral fundamentalmente. Las metástasis pueden presentarse al debut de la enfermedad o con posterioridad al tratamiento oncoespecífico. La supervivencia media para los pacientes con metástasis múltiples en cerebro, tratadas con radiación, es de tres a seis meses4), (5),(6.
El tratamiento del CPCNP constituye un verdadero reto pues se trata de la neoplasia con menor índice de sobrevida1. Múltiples son los empeños por lograr terapéuticas cada vez más eficaces y seguras, en la actualidad contamos con tratamientos quirúrgicos, quimioterapia sistémica y combinada, radioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida y terapia hormonal.
Presentación del Caso
Paciente femenina, mestiza, de 55 años de edad, trabajadora de una imprenta, con antecedentes de hipertensión arterial y asma bronquial con tratamiento establecido, no fumadora, sin antecedentes de cáncer en la familia; que en octubre del 2012 asistió a consulta de Neumología por referir tos constante desde hacía tres meses, sin otra sintomatología.
Al examen físico del aparato respiratorio se constató murmullo vesicular audible, no estertores y frecuencia respiratoria de 16 por minuto y el resto de los sistemas sin alteraciones. Se le realizaron estudios imagenológicos donde se observó por tomografía axial computarizada (TAC) imagen nodular en el lóbulo inferior del pulmón derecho de 33 mm y se tomó muestra de la lesión, la cual informó carcinoma epidermoide. Se completaron los estudios de extensión y se estadió como T2aN0M0 Etapa Ib por la clasificación de la séptima edición.
Se intervino quirúrgicamente en noviembre del 2012 realizándose lobectomía inferior derecha más disección ganglionar mediastinal; la biopsia de la pieza quirúrgica resultó carcinoma epidermoide moderadamente diferenciado, tamaño del nódulo 42 mm con fórmula ganglionar de 2 ganglios extraídos, los dos negativos. La estadiación postquirúrgica fue T2aN0M0 y se planificó tratamiento adyuvante con quimioterapia, esquema carboplatino-paclitaxel, el primero se calculó a 5 según área bajo la curva y el segundo se calculó a 175 mg/m2; la paciente poseía una superficie corporal (SC) de 1,55 m2, ambos medicamentos cada 21 días.
Cuando culminó el tercer ciclo fue ingresada de urgencia por una cefalea punzante difícil de aliviar; se indicó TAC de cráneo que mostró imagen con tendencia nodular hipodensa con anillo hiperdenso, en proyección de la circunvolución temporal media derecha, la misma no ejercía efecto de masa ni presentaba edema perilesional (Figura 1). Se realizó interconsulta con neurocirugía, donde fue indicada una resonancia magnética nuclear de cráneo y el informe de esta reportó áreas de micrometástasis por las cuales se difirió la cirugía.
En esa ocasión se decidió radioterapia cerebral holocraneal 300Gy como dosis total y se asoció tratamiento con inmunoterapia pasiva con Nimotuzumab endovenosa (EV), 200 mg semanal por 6 semanas y después cada 14 días, y activa con Racotumumab 1 mg, dividido en 4 subdosis intradérmicas, en ambos brazos y antebrazos cada 15 días las primeras 5 dosis y luego cada 28 días.
El esquema arrojó buenos resultados borrando las metástasis cerebrales; la paciente se mantuvo con una evolución clínica y radiológica favorable hasta junio de 2016 que apareció en una TAC evolutiva una recidiva en pulmón derecho con nódulo de 10 mm, lesión osteolítica en séptimo arco costal derecho y en cerebro se observó en región occipital izquierda un área hipodensa mal definida que no ejercía efecto de masa (Figura 2). Se decidió continuar con la inmunoterapia a pesar de la progresión y agregar quimioterapia con docetaxel, que se calculó a 75 mg/m2, por lo que le correspondió 116 mg cada 21 días por cuatro ciclos, e incorporar el ácido zoledrónico, 4 mg cada 28 días, por la metástasis ósea.
En abril del 2017 la paciente comenzó con sintomatología neurológica (cefalea y pérdida de la visión) y debutó con diabetes mellitus. En la TAC evolutiva se observó progresión de las lesiones, donde se apreciaron dos áreas hipodensas con hiperdensidades asociadas en su interior, una a nivel del lóbulo cuadrado o precuña derecha y la otra en la región occipital izquierda, que no presentaban efecto de masa (Figura 3). Se le indicó tratamiento con insulina NPH (bulbo 100 U) a 0,3 UI/kg/día, dividido en dos subdosis; esteroide (dexametasona: tabletas de 4 mg, 1 tableta cada 12 horas); anticonvulsivante (fenitoína: tabletas de 50 mg, 1 tableta cada 8 horas) y diurético (furosemida: tabletas de 40 mg, 20 mg cada 12 horas). Se continuó con la inmunoterapia y se agregó tratamiento con ciclofosfamida oral de 50 mg diarios como quimioterapia metronómica.
La paciente continuó asistiendo a consulta con un cuadro clínico estable a pesar de que la pérdida de la visión fue progresando. En febrero del 2018 se le realizó TAC de cráneo evolutiva, la cual informó características similares a las reportadas en el estudio anterior; se encontró además otra área similar a la descrita en cerebelo izquierdo, y en la región paraventricular izquierda se observó pequeña imagen nodular hiperdensa (Figura 4). En el pulmón no se evidenciaron signos de la enfermedad.
Ante todos los esquemas de tratamiento la paciente respondió satisfactoriamente, y esto se evidenció en la larga supervivencia mostrada, sin embargo, desarrolló, como se esperaba, una serie de eventos secundarios a la administración de los citostáticos, como vómitos, malestar general, decaimiento, pérdida del cabello y cefalea, los cuales se trataron sintomáticamente y de manera satisfactoria. La complicación asociada que presentó fue el debut de diabetes mellitus, que se trató de manera efectiva.
La paciente continuó asistiendo a consulta y administrándose la doble inmunoterapia hasta octubre de 2018, más la quimioterapia metronómica hasta la primera semana de noviembre del 2018, momento en que comenzó con lenguaje tropeloso, incoherencia, pérdida de la fuerza muscular instaurándose un estado de coma que la llevó al fallecimiento el 18 de noviembre del 2018.
La paciente tuvo una supervivencia global de 6 años pues fue diagnosticada en octubre del 2012 y falleció en noviembre del 2018. Además, se calcula una supervivencia con la metástasis cerebral y ósea y con el tratamiento con inmunoterapia de 5 años y 6 meses.
Discusión
La quimioterapia sistémica mejora la supervivencia del CPCNP al compararla con el mejor tratamiento sintomático (MTS). Las opciones de quimioterapia incluyen un fármaco derivado del platino combinado con un taxano (paclitaxel, docetaxel), vinorelbina o gemcitabina, los cuales logran una mejoría idéntica de la supervivencia con ligeras diferencias en cuanto al perfil de efectos secundarios. Si bien no existen pruebas que indiquen que los ciclos prolongados de quimioterapia doble consigan una mejoría de la supervivencia, se recomienda administrar la quimioterapia sistémica durante cuatro a seis ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad7. Anteriormente se hizo referencia al esquema de quimioterapia implementado ante esta paciente (carboplatino más paclitaxel), el cual concuerda perfectamente con el establecido en los protocolos de actuación ante dicha entidad.
Por otra parte, en el caso presentado se evidencia metástasis cerebral (MC). Ante esta complicación, los esteroides con actividad glucocorticoide predominante como la dexametasona, se usan comúnmente, sobre todo para tratar pacientes sintomáticos. Los pacientes con una a tres metástasis cerebrales pueden tratarse con radiocirugía sola, radioterapia cerebral total o ambas en combinación 6. Específicamente en este caso se estableció el tratamiento esteroideo y anticonvulsivante aprobado hasta la fecha, pues neurocirugía difirió una posible intervención por la existencia de micrometástasis.
Entre un 12 % y un 15 % de los pacientes con CPCNP presentan en el tumor mutaciones activadoras en el gen RFCE, principalmente en los exones 19 y 21. Estas alteraciones genómicas somáticas confieren sensibilidad a los inhibidores de tirosina-quinasa (ITK) de RFCE, pues esta es una glicoproteína de membrana de 170 kDa, compuesta por tres dominios: un dominio extracelular de unión a ligando, un segmento lipofílico transmembrana y un dominio citoplasmático con actividad tirosina kinasa. Actualmente existen varias estrategias encaminadas a inhibir la función del RFCE, tales como: inhibidores de la actividad tirosina kinasa (ITK), anticuerpos acoplados a toxinas, oligonucleótidos represores de la transcripción del gen del RFCE, vacunas y anticuerpos monoclonales (AcM) específicos contra el dominio extracelular del receptor o de sus ligandos. Dentro de esta amplia gama de productos los AcM anti-EGFR, como el Cetuximab y el Nimotuzumab, e ITK, como el Gefitinib y el Erlotinib, son los más estudiados 8), (9), (10), (11.
Nimotuzumab (CIMAher) es un anticuerpo monoclonal humanizado, una inmunoglobulina de isotipo IgG1, obtenida por tecnología de DNA recombinante y producida en líneas celulares de mamífero 11. La inmunoterapia con Nimotuzumab ha adquirido en los últimos tiempos una amplia aceptación en el tratamiento del CPCNP. Inicialmente solo cumplía indicación en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello de estadios avanzados, en el astrocitoma de alto grado de malignidad, en el glioblastoma multiforme y en tumores malignos de esófago de origen epitelial; sin embargo, gracias a sus potencialidades terapéuticas en tumores malignos de origen epitelial, su uso se evalúa en otras afecciones oncológicas como tumores avanzados de pulmón de células no pequeñas, tumores gástricos, colorrectales, carcinoma hepático, de páncreas, cáncer de mama, de cérvix, de próstata y meningiomas malignos 9), (10.
Ensayos in vitro y estudios in vivo han demostrado que el Nimotuzumab inhibe el crecimiento de las células tumorales que expresan el RFCE, pues inhibe su fosforilación y reduce de esta forma la proliferación tumoral. También inhibe la activación de la proteína ERK y cuenta con un perfil de seguridad adecuado 9), (10. Por todas estas razones se puede afirmar que la adición de Nimotuzumab a la radioterapia y quimioterapia tiene un efecto sinérgico, lo que justifica su uso en el caso presentado.
Por otra parte el Racotumomab es altamente específico contra AcM P3 e inhibe la unión de P3 con el gangliósido Neu-GcGM. Su actividad antimetastásica se acompaña por un aumento de la apoptosis tumoral y una disminución del número de vasos sanguíneos y sus reacciones adversas son en su mayoría leves y transitorias. Hasta el momento el tratamiento con Racotumomab muestra un adecuado perfil de seguridad, razón por la cual también se incluyó en el tratamiento del caso presentado 11), (12.
Los primeros estudios con ITK de primera y segunda generación demostraron que la administración de estos fármacos en primera línea, comparados con el tratamiento de quimioterapia convencional, lograba alargar la supervivencia libre de progresión (SLP) hasta los 10 o 13 meses, además de presentar un perfil de toxicidad favorable, especialmente en el caso de los de primera generación (erlotinib y gefitinib) 8.Ante este caso se hizo imposible determinar si la paciente era portadora de las mutaciones de RFCE antes mencionadas, pues en el período en el que se desarrolló su enfermedad aún no se contaba en Cuba con estudios de Biología Molecular para establecerlas, por tanto no se pudieron incluir en el tratamiento oncoespecífico los ITK.
Los puntos calves en el manejo de este caso fueron el diagnóstico precoz del tumor primario en un estadio T2aN0M0 Etapa Ib, lo cual significa que aún no existía infiltración ganglionar ni metástasis; la excelente cooperación y adherencia al tratamiento de la paciente desde el diagnóstico hasta el fallecimiento y la disponibilidad de los medicamentos necesarios para todos los esquemas de tratamiento que fueron impuestos. Sin embargo los autores reconocen como debilidades la rapidez con que mestatizó el tumor en un período de seis meses; el carácter agresivo de la enfermedad y la asociación de la diabetes, lo cual ensombreció el pronóstico.
En el caso de esta paciente con diagnóstico de carcinoma epidermoide de pulmón con metástasis cerebral y ósea se pudo observar una supervivencia global de 6 años, superando la media establecida hasta hoy en la literatura médica internacional. Además, superó la expectativa de supervivencia en pacientes con metástasis cerebral y tratamiento con inmunoterapia por 5 años y 6 meses; acompañado de una buena calidad de vida. Sin dudas este caso constituye un claro ejemplo de que la oncología está dando pasos agigantados en el tratamiento del cáncer de pulmón.
Conclusiones
La comunidad científica internacional ha realizado mejoras importantes en todas las modalidades de tratamiento del cáncer de pulmón, donde se incluyen la cirugía mínimamente invasiva, una mejor dirección y administración de radioterapia, una gama diversa de agentes sistémicos y métodos de paliación de muchos síntomas asociados. Sin lugar a dudas, el tratamiento con Nimotuzumab y otras vacunas ha revolucionado el campo del tratamiento oncoespecífico de los tumores pulmonares de células no pequeñas. En esta presentación se evidencia que la combinación de varias terapias oncoespecíficas puede ser muy eficaz para lograr una respuesta objetiva, con supervivencia prolongada y buena calidad de vida.
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- » Recibido: 03/02/2021
- » Aceptado: 16/07/2021
- » Publicado : 05/01/2022
